主编按语·刘健教授
乳腺癌具有高度异质性，由于肿瘤组织自身的异质性、疾病进展过程中受体表达丢失、内在信号（通路）分子的变异、取材或检测的误差等原因，常常出现原发灶与转移灶、不同转移灶之间存在激素受体表达的不一致。临床上，一旦乳腺癌转移灶“分子分型”发生改变，需要结合其内在的肿瘤生物学行为、完整的临床病理特征、以往的治疗反应等，制定下一步治疗策略，重点参照转移灶肿瘤组织的分子表达，但也不能一概否定原发灶当时的分子分型，精准治疗模式下，建议对乳腺癌进行全面精准诊断、分类，根据肿瘤异质性个体化治疗。
本期执行主编
刘健教授
福建省肿瘤医院乳腺肿瘤内科行政主任、主任医师、硕导、省保健委专家
福建省医学会乳腺病学分会主任委员
福建省医师协会肿瘤内科医师分会主委
中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会副主任委员
中国初级保健智慧与健康基金会乳腺疾病分会副主任委员
第三期
刘健教授力荐：《晚期乳腺癌激素受体的改变和治疗策略》
本文作者：福建省肿瘤医院李娜妮刘健
李娜妮
福建省肿瘤医院乳腺肿瘤内科主治医师
福建省医学会乳腺病学分会委员兼秘书
福建省医师协会肿瘤内科医师分会专业委员会委员
福建省医师协会肿瘤内科医师分会专业委员会秘书
正文如下
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晚期乳腺癌激素受体改变后的治疗策略
乳腺癌的治疗策略与治疗选择依据分子分型为指导，因此，治疗之前对肿瘤组织中受体的表达检测十分重要。目前认为，在乳腺癌特有的分子标记中，甾体激素受体（hormonereceptor,HR）和人表皮生长因子受体-2（HER-2）的表达最为重要，也是乳腺癌重要的预后因子和内分泌治疗疗效的预测因子。在晚期乳腺癌治疗中，常常发现乳腺癌原发灶与转移灶之间及不同转移灶之间HR存在明显的不一致，造成后续治疗是化疗还是内分泌治疗难以决择。受体表达不一致发生的原因十分复杂，但是，其变化可能对复发转移性乳腺癌的预后、治疗策略和转归等产生影响。并影响了转移性乳腺癌治疗效果和结局。
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肿瘤组织激素受体表达存在不一致性
乳腺癌在生物学特性上具有高度异质性，并依据分子分型进行分类治疗，不同分子亚型的乳腺癌，其临床病理特征、预后、治疗策略和病情转归都各不相同，以分子分型为基础的分类治疗策略有效地延长了患者的生存。然而，由于肿瘤内在的异质性以及其演进过程发生的变异，导致了原发灶与转移灶、不同转移灶之间存在明显不同的生物学特征，临床上主要表现为转移灶各类受体表达的不一致，这种不一致是导致治疗决策困难和治疗失败的重要原因。
激素受体（包括雌激素受体和孕激素受体）是乳腺肿瘤生长依赖于雌激素等载体激素的主要标志，也是肿瘤对内分泌治疗敏感的重要指标。因此，肿瘤在任何阶段，检测激素受体表达以及表达强度十分重要。对于原发灶激素受体强阳性患者，一旦转移灶表达显著降低，甚至转为阴性后，其预后和是否对内分泌治疗仍然有效。业界认为内分泌治疗确切有效的激素受体表达界值应该是雌激素受体阳性率达10%，甚至同时孕激素受体表达阳性率达20%以上。
因此，乳腺癌患者在复发转移后，临床发现复发转移灶活检后的各类受体表达阳性率和强度均有不同程度的变化，甚至导致肿瘤“分子分型”改变。
Yeung（2016年）[1]综述了之前发表的47项对原发灶和转移灶配对的研究（共3384例），其中ER、PR表达不一致比例中位分别为14%和21%。受体表达减少（9.17%）比增加（4.51%）更为常见。不同转移部位的不一致率不同，其中骨转移组织中ER不一致率最高，也提示了不一致是一种真实的生物学现象。生物标记物和转移部位的不一致率各不相同，这可能会影响患者的治疗与管理，因为这可能导致潜在治疗药物的疗效和应用率降低[2]。
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原发灶与转移灶受体表达不一致的原因
临床上转移灶各类受体表达发生变化的原因十分复杂，多数学者认为主要是外在因素和内在因素两种，外在因素主要指取材部位误差、标本处理、检测方法和过程等方面的问题，以及诊断阈值与标准的改变等；内在因素主要指肿瘤演变或发展过程中分子生物学方面的改变，包括肿瘤异质性、肿瘤细胞内在信号通路分子的变异。此外，在经过抗肿瘤治疗后，肿瘤的生物学更容易发生变化。
取材和检测的差异
在受体检测中，组织样本的采样方法、活检取样的代表性、组织固定技术、染色技术、不同的检测方法、抗原修复技术和分子病理科医生评分判定的主观性等。如上世纪70年代，激素受体的检测方法，在不同实验室，ER阳性和阴性界值可能不同，定量方法一般为3～20fmol/mg之间。进入90年代后，因为免疫组织化学方法操作简便、重复性好、成本低廉等优势，逐渐取代了早期的配体结合的定量检测方法，被临床广泛应用于ER/PR检测，并延用至今。但是，组织固定方法、处理程序、使用的抗体类型和抗原处理不同，测定结果会有影响或者不一致。现今由于新辅助治疗的广泛开展，新辅助治疗前的病理结果均来自粗针局部活检，其取材部位的代表性存在不确定性，也造成术后病理组织的免疫组化结果活检组织的不一致，一些新辅助化疗后达到pCR的患者，不再会有术后肿瘤病理佐证，一旦出现复发转移，与原发灶的不一致现象会更多见，因此，提倡新辅助治疗前首次粗针活检的部位和穿刺组织量应该足够。
肿瘤异质性和治疗导致的影响
肿瘤异质性是现今肿瘤治疗过程中遇到的一大挑战，肿瘤的突变、演化、转移、耐药等，肿瘤细胞经历微环境压力、突变到适应，是一个自然选择的过程。肿瘤异质性是指同一种恶性肿瘤在不同患者个体间或者同一患者体内不同部位肿瘤细胞间从基因型到表型上存在的差异。肿瘤的内异质性又分为空间异质性（相同肿瘤不同区域不同）与时间异质性（原发性肿瘤与继发性肿瘤不同）两种。就其产生的原因，学术界基本的共识是由于肿瘤生长过程中的克隆选择以及癌干细胞学说互补和分支进化模式。影响瘤间异质性和瘤内异质性的因素主要有肿瘤细胞遗传学与表观遗传学改变、肿瘤细胞或肿瘤干细胞(cancerstemcell，CSC)的起源、肿瘤微环境的选择作用等。目前主要有两种学说解释肿瘤异质性的机制，即克隆进化学说及干细胞学说。其中肿瘤的微环境和肿瘤治疗过程对于肿瘤异质性的产生有非常大的作用，肿瘤异质性也就可以解释乳腺癌转移灶与原发灶受体存在不一致的现象。
Curtit（2013年）[3]报告489名mBC患者中，269例患者有复发转移灶肿瘤组织病理学样本，经分析235例mBC成功获得病理诊断。其中99例患者(42%)发现原发乳腺癌和mBC之间有一个或多个受体不一致，ER约17%(P=0.004)、PR约29%()状态发生了改变。接受化疗和基于蒽环素化疗的患者，ER状态的改变程度具有显著统计学意义。研究证实，之前化疗（特别是以蒽环类药物）等治疗对ER状态的改变明显有关。但是，这些研究结果是在经过选定的患者群体中获得；因此仍需要进一步的研究来证实这些数据，并确定转移灶系统活检的真正价值。
影响转移灶肿瘤组织受体表达的因素众多，其中肿瘤治疗是一个非常主要的因素，既往治疗可以使肿瘤组织中的亚克隆之间的比例发生改变，一些治疗敏感的肿瘤细胞被杀死或抑制，而耐受或耐药的细胞则逐渐增殖，成为优势克隆，肿瘤增大，最终导使治疗失败。乳腺癌由于存在不同的分子亚型，肿瘤在任何阶段都容易产生异质性。
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受体表达不一致对后续治疗和预后的影响
当激素受体状态发生丢失，若继续内分泌治疗，可能因缺乏相应的靶点导致内分泌治疗失败，且患者必须承受治疗带来的毒副反应。而当患者受体状态变为阳性时，则提示患者有使用内分泌治疗的机会。
一些回顾性研究显示，部分受体状态发生变化的患者改变治疗策略可以改善疗效和预后。Sighokod（2014年）等[4]的研究显示约8%～17.5%的患者因此而改变了治疗策略。deDueñas（2014年）等[5]报道的178例乳腺癌患者，有36例发生分子分型改变，其中11例（31%）改变了治疗计划。
前瞻前研究中，Simmons（2009年）等[6]报告约20%（6/29）患者根据分子标志物变化更改了治疗策略，与BRITS[7]报告的17.5%相近。有研究认为，这种治疗策略的改变与既往治疗线数、无复发生存时间及转移灶活检部位等并无明显相关性。Amir（2012年）[8]的联合分析发现，相比治疗策略未改变组，治疗策略改变组原发灶与转移灶之间时间间隔较短，分别为90月和74月（但是，P=0.18）。
由于激素受体是乳腺癌重要的预后因子，也是选择内分泌治疗时候重要的疗效预测因子。一般认为，原发灶肿瘤组织HR阳性提示预后良好，HR阴性则预后不良。但是，转移灶的HR发生变化，是否患者的预后也随之改变尚无定论。Bogina等[9]的研究显示，在局部复发灶与原发灶ER均阳性的患者中，如果局部复发灶PR由阳性转为阴性，则患者后期中位无远处转移生存期（MFS）显著缩短(log-rank生存分析，P=0.01)。Dieci（2013年）等[10]的研究也显示，与HR持续阳性患者相比，HR的丢失患者其复发后的生存时间更短（Post-recurrencesurvival，PRS，P=0.01)，OS也缩短（P=0.0002)，其中，分子分型变为三阴性样患者的PRS与OS最差。Hoefnagel（2012年）等[11]的研究显示，HR阳性标准无论以10%还是1%，HR持续阳性组的中位OS均优于其他患者，但是，HR状态由阴性变为阳性组或者阳性变为阴性组，其与受体表达持续阴性组的中位OS无显着差异。
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临床实践中的对策
乳腺癌演进中，激素受体表达可能发生变化，可能是检测技术导致的误差，也可能是肿瘤异质性所致，机制尚不明确，有待进一步研究证实。鉴于原发灶与转移灶可能存在生物学标志不一致性，ASCO专家组建议对转移灶重新活检，以确诊并重新评估ER、PR和HER-2状态，当受体状态发生变化时，应该根据转移性癌灶的ER、PR的状态来决定治疗[12]。中国晚期乳腺癌共识指南[13]也给了同样的建议。
激素受体发生变化是乳腺癌治疗失败的一个重要原因，如何制定其治疗策略是难题。精准治疗模式下，建议对乳腺癌进行全面精准诊断、分类，根据肿瘤异质性个体化治疗。
参考文献
[1]YeungC,HiltonJ,ClemonsM,,progesterone,andHER2/neureceptordiscordancebetweenprimaryandmetastaticbreasttumours—areview[J].CancerMetastasisRev,2016,35(3):427-437.
[2]McAnenaPF,McGuireA,RamliA,:impactonpost-recurrencesurvivalandpotentialtreatmentoptions[J].BMCCancer,2018,18(1):282
[3]CurtitE,NerichV,MansiL,,progesteronereceptorstatus,,2013;18(6):667-74
[4]SighokoD,LiuJ,HouN,,metastatic,andsecondprimarybreastcancers:biologicaldifferenceormisclassification[J]?Oncologist,2014,19(6):592-601.
[5]deDueñasEM,HernándezAL,ZotanoAG,eenprimarybreastcancerandmetastasis:ResultsfromtheGEICAM2009-03ConvertHERstudy[J].BreastCancerResTreat，2014,143(3):507-515.
[6]SimmonsC,MillerN,GeddieW,entswithdistantmetastases[J]?AnnOncol,2009,20(9):1499-504.
[7]ThompsonAM,JordanLB,QuinlanP,ndrecurrentbreastcancer:theBreastRecurrenceInTissuesStudy(BRITS)[J].BreastCancerRes,2010,12(6):R92.
[8]AmirE,ClemonsM,PurdieCA,:pooledanalysisofmulti-centre,multi-disciplinaryprospectivestudies[J].CancerTreatRev,2012,38(6):708-714.
[9]BoginaG,BortesiL,MarconiM,umoursandrelapsingtumours:clinicalimplicationsofprogesteronereceptorloss[J].VirchowsArch,2011,459(1):1-10.1007.
[10]DieciMV,BarbieriE,PiacentiniF,erhasaprognosticimpact:asingle-Institutionanalysis[J].AnnOncol,2013,24(1):101-108.
[11]HoefnagelLD,MoelansCB,MeijerSL,vanSlootenHJ,αandprogesteronereceptorconversionindistantbreastcancermetastases[J].,118(20):4929-4935.
[12]VanPoznakC,SomerfieldMR,BastRC,astaticBreastCancer:AmericanSocietyofClinicalOncologyClinicalPracticeGuidelineJClinOncol，2015，20;33(24):2695-704.
[13]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中国抗癌协会,肿瘤药物临床研究专业委员会.中华肿瘤杂志.2020.42(10):781-795.
未完待续
敬请期待·第四期
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